Тирозинемия I типа в Республике Саха (Якутия)

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

ТИРОЗИНЕМИЯ I ТИПА В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

Е.Е. Гуринова^1,2, А.Л. Сухомясова^1,2, А.Н. Ноговицына^1,2, Г.Г.Дранаева³,

И.А.Николаева^1,2, С.П,Алексеева¹

¹ГУ Республиканская больница №1 – Национальный центр медицины, г.Якутск

²Якутский научный центр КМП СО РАМН, Якутск

³Министерство здравоохранения Республики Саха (Якутия), Якутск

Резюме: Тирозинемия 1 типа возникает при наследственном нарушении обмена тирозина – дефиците фумарилацетоацетат гидролазы. Характеризуется поражением печени, почек, нервной системы, проявляется рахитом. В анализах крови повышена концентрация тирозина, метионина и фенилаланина, в моче увеличивается содержание сукцинилацетата. Молекулярно-генетическое исследование выявляет мутации в гене FAH. Лечение заключается в соблюдении низкобелковой диеты и применения нитизинона. При беременности возможна дородовая диагностика.    

Summary: Tyrosinemia type 1, caused by mutations in the fumarylacetoacetate hydrolase gene (Fah), is characterized by severe liver involvement or later in the first year with liver dysfunction and renal tubular dysfunction, rickets and neurologic crises. Typical biochemical findings include increased succinylacetone concentration in the blood and urine, elevated plasma concentrations of tyrosine; methionine, and phenylalanine. Molecular genetic testing detect mutations in gene FAH. Treatment of nitisinon and low-tyrosin diet. Using a prenatal diagnosis for pregnancies. 

Актуальность. Наследственных нарушений обмена аминокислот и органических кислот насчитывается около 90 заболеваний, с большинством из которых врачи сталкиваются в грудном возрасте. Ребенок с клиническими признаками такого заболевания – критическая ситуация, поскольку в большинстве случаев острая манифестация и быстрое прогредиентное течение заболевания приводят к тяжелым последствиям и летальному исходу при отсутствии своевременной диагностики и специального раннего лечения. Примером подобных случаев является острая форма тирозинемии 1- го типа.

Цель: Представить случай редкой наследственной болезни обмена аминокислоты в Якутии. 

Тирозинемия I типа (синонимы: наследственная тирозинемия 1 типа, тирозиноз, гепаторенальная тирозинемия) – аутосомно-рецессивное заболевание, представляющее собой нарушение обмена аминокислоты тирозина, получаемой из пищевого белка и синтезируемой эндогенно из фенилаланина. Характеризуется повышением содержания тирозина и его метаболитов в биологических жидкостях организма. Заболевание обусловлено дефектом фермента фумарилацетоацетазы, который катализирует заключительный этап деградации тирозина – гидролиз фумарилацетоацетата на фумаровую и ацетоуксусную кислоты (рис.1).

Тирозинемия 1 типа относится к орфанным заболеваниям, т.е. к редким наследственным болезням. Так, распространенность тирозинемии 1 типа 1 на 100 000 – 120 000 новорожденных. Но в некоторых регионах мира зарегистрирована высокая частота тирозинемии 1 типа – в Норвегии, Финляндии 1 на 60 000 новорожденных и в Канаде провинции Квебек 1 на 16 000 новорожденных, а в регионе Сагенай-Лек Сент-Джен 1 на 1846 живорожденных. Неонатальный скрининг, проводимый в Квебеке выявил очень высокую частоту носительства тирозинемии 1 типа – 1 : 66, а в регионе Сагенай-Лек Сент – Джен – 1:16-1:20.

Тирозинемия 1 типа имеет две клинические формы течения – острую и хроническую. При острой форме клиника развивается в первые недели и месяцы жизни, заболевание протекает исключительно тяжело, свыше половины детей не доживают до 1 года. Уже в пуповинной крови ребенка можно выявить значительное повышение уровня альфафетопротеина, что указывает на внутриутробное поражение печени. Заболевание характеризуется острой манифестацией, появляются рвота, диарея, дегидратация, увеличение объема живота, гепато- и спленомегалия, рецидивирующая лихорадка, неврологические нарушения от гипервозбудимости до летаргии, мышечная гипотония, дыхательные расстройства, прекращается прибавка массы тела. Признаки поражения печени быстро нарастают. Гипопротеинемия, гипогликемия и снижение факторов свертывания крови приводят к отеку, асциту и кровоточивости. Описан исходящий от некоторых детей запах «капусты». В терминальной стадии наблюдаются анемия, желтуха, мелена, гематурия, диарея, экхимозы. Смерть наступает от печеночной недостаточности или кровотечения, реже цирроза и карциномы печени.

Диагностика заболевания представляет сложности, так как основывается на биохимических проявлениях патологии, которые проводятся в условиях лаборатории  наследственных болезней обмена веществ. Для уточнения диагноза проводится исследование методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Недостаточность фумарилацетоацетазы определяется в лимфоцитах, эритроцитах, биоптате печени. В крови и моче повышена концентрация сукцинилацетона, в плазме крови увеличено содержание аминокислот тирозина, метионина, фенилаланина.

Молекулярно-генетическое исследование заключается в обнаружении мутации в гене FAH (фумарилацетоацетат гидролаза) методом прямого нерадиоактивного секвенирования.

            На сегодняшний день при наследственной тирозинемии 1 типа разработаны несколько подходов к лечению, эффективность и приемлемая токсичность которых были убедительно доказаны в ряде завершенных клинических исследований за рубежом:

1. Назначение низкобелковой диеты и специализированного лечебного питания с низким содержанием тирозина и фенилаланина;
2. Патогенетическое лечение препаратом «Орфадин» (Нитизинон).

Так как тирозинемия является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, 25% сибсов больного могут болеть, 50% могут быть здоровыми носителями, и еще 25% быть здоровыми, т.е. не носителями.

Семья с больным ребенком имеет шанс родить здорового ребенка. С этой целью проводится пренатальная биохимическая диагностика – определение в амниотической жидкости уровня сукцинилацетона. Но предпочтительнее использование молекулярно-генетического метода дородовой диагностики при идентифицированной мутации у больного, так как этот метод более достоверен и проводится в ранние сроки беременности.

Приводим случай установленного диагноза тирозинемии I типа у ребенка в раннем возрасте: Мальчик А. был консультирован генетиком в детской городской инфекционной больнице г.Якутска в 5-месячном возрасте по поводу асцита, гепатоспленомегалии, желтушности кожи, субфебрилитета. Из анамнеза известно, что ребенок от II беременности (I беременность – самопроизвольный выкидыш в ранние сроки беременности), от оперативных родов. Масса тела при рождении 3890 г, рост  – 53 см. В 1,5-месячном возрасте был диагностирован кандидоз ротовой полости. Проведенная противогрибковая терапия была малоэффективна. С 2 месяцев появился субфебрилитет, разжиженный стул. Получал амбулаторное лечение без эффекта. В возрасте 2,5 месяца был госпитализирован в детскую городскую инфекционную больницу. При лабораторных исследованиях была выявлена тромбоцитопения, повышение щелочной фосфатазы и гипербилирубинемия. При проведении РКТ органов брюшной полости были обнаружены множественные очаговые образования печени и правого легкого. Был выставлен диагноз диссеминированного кандидоза с поражением печени и легких. С учетом клинико-анамнестических данных и результатов обследования была заподозрена хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). В Центре молекулярной генетики была проведена ДНК-диагностика, в результате которой ХГБ была исключена. Для уточнения наследственной природы заболевания ребенок был направлен в РДКБ г.Москва, где проводилось исследование крови и мочи в лаборатории наследственных болезней обмена ГУ Медико-генетического центра РАМН г. Москва:

1)     методом высокоэффективной жидкостной хроматографии установлено превышение концентрации сукцинилацетона в моче – 10 мМ/М креатинина (норма 0-2).

2)     методом тандемной масс-спектрометрии выявлено повышение уровня метионина и тирозина.

3)     молекулярно-генетическое исследование  методом прямого нерадиоактивного секвенирования проанализирован ген FAH. В 13 экзоне гена обнаружена замена 1090 G > C, приводящая к замене Glu364Gln в гомозиготном состоянии.

На основании комплекса биохимических и молекулярно-генетических данных был выставлен диагноз: Тирозинемия I типа, острая форма. В условиях федерального центра ребенок начал получать препарат Орфадин (Нитизинон) и специализированную смесь «Тирозидон». Данное лечение должно быть непрерывным, требует решения вопроса финансирования дорогостоящего лечения.

Заключение

Тирозинемия I типа в Республике Саха (Якутия) выявлена впервые.

Наследственные болезни обмена веществ не обладают достаточно характерной клинической симптоматикой и для их верификации требуется применение специальных лабораторных методов исследования. Необходимым условием успешной и быстрой диагностики данной группы наследственных заболеваний является тесное взаимодействие врачей педиатров и генетиков для совместного планирования тактики обследования в каждом конкретном случае. Важное место занимает решение вопроса о специфическом лечении больного, хотя не при всех формах оно дает положительный клинический эффект и при большинстве болезней накопления нет ферментзаместительной терапии.

Развитие современных диагностических технологий в педиатрии и генетике позволяет выявить метаболическую природу заболевания и установить правильный диагноз генетически детерминированных обменных расстройств, что играет решающее значение при планировании деторождения и проведения пренатальной диагностики в этих семьях.

Список литературы

1. Темина П.А., Казанцева Л.З, Наследственные нарушения нервно-психического развития детей // Руководство для врачей. 2001. С.21-24.
2. Сорокина Т.В., Серебреникова Т.Е., Байдакова Г.В. и др. Случай острой формы тирозинемии 1 –го типа у новорожденного ребенка // Педиатрия. 2008. Т.87. № 4. С. 148 – 150.
3. Sylvie I.Demers, Daniel Phaneuf, Robert M. Tanguay  Hereditary tirosinemia type I: strong association with haploype 6 in French Canadians permits simple carrier detection and prenatal diagnosis // Am.J.Hum.Genet. 1994. Vol.55. P.327-333.
4.   Lisa Sniderman King, Cristine Trahms, C.Ronald Scott Tirosinemia type I // Am.J.Hum.Genet. 2011. Vol.34. P.677-687

Гуринова Елизавета Егоровна, врач-генетик, e-mail: elgur2005@yandex.ru,

Контактный телефон: 39-54-97, 39-54-46

Адрес почтовый: 677010, г.Якутск, Сергеляхское шоссе, 4 км, Медико-генетическая консультация